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Nature子刊:C13H16ClNO激活海馬未成熟顆粒細胞發揮抗抑郁作用

在哺乳動物中,成年神經發生出現在海馬齒狀回(DG)和腦室下區。抑郁癥患者中存在海馬神經再生減少,而抗抑郁藥品治liao后促進神經再生。C13H16ClNO可通過促進海馬神經再生、促進突觸新生、增加腦源性神經營養因子和真核細胞延伸因子2激酶(eEF2K)的表達,或通過激活AMPA受體等多個途徑發揮快速抗抑郁作用。

海馬神經干細胞分化為成熟的顆粒細胞整合到海馬現有神經環路中需要幾周時間,這個時間窗被認為是大多數抗抑郁藥品延遲發揮作用的原因之一。

該研究團隊在2019年在nature communications發現抑制海馬新生神經元活性后可以消除氟西汀的抗抑郁作用。


正常小鼠在接受腹腔注射單劑量的C13H16ClNO后社交能力增強,在懸尾實驗中的不動時間減少,表現出抗抑郁效應。與此同時,C13H16ClNO激活海馬DG區神經元,這些激活的神經元并不表達神經祖細胞標記物,但表達未成熟神經元標記物Calretinin,表明C13H16ClNO可激活海馬DG區未成熟的顆粒細胞。通過化學遺傳學技術抑制海馬DG區成年新生未成熟顆粒細胞后能夠明顯阻斷C13H16ClNO的快速抗抑郁作用。


為進一步證實成年新生未成熟顆粒細胞介導C13H16ClNO的抗抑郁作用,研究人員利用抑郁樣動物模型進行驗證。慢性不可預見性動物應激模型(CUMS)是一種廣泛應用于誘發抑郁行為的動物模型。他們發現C13H16ClNO可明顯改善CUMS小鼠抑郁樣行為,但在慢性抑制海馬DG區成年新生未成熟顆粒細胞后C13H16ClNO并不能發揮改善抑郁樣行為的作用。

而慢性激活成年新生未成熟顆粒細胞后能夠明顯改善CUMS小鼠抑郁樣行為,發揮類似于C13H16ClNO的效應。這些結果表明C13H16ClNO可通過激活海馬新生未成熟的顆粒細胞發揮抗抑郁作用。

已有研究表明C13H16ClNO發揮抗抑郁作用依賴于海馬AMPA受體活性:抑制 AMPA受體活性可阻斷C13H16ClNO抗抑郁作用。正常小鼠同時接受AMPA受體拮抗劑和C13H16ClNO腹腔注射后,可取消C13H16ClNO的抗抑郁效應,并抑制C13H16ClNO激活海馬DG區新生未成熟顆粒細胞,這就表明C13H16ClNO激活新生未成熟顆粒細胞依賴于AMPA受體。


總的來說,本文發現C13H16ClNO依賴于海馬AMPA受體激活DG區未成熟顆粒神經元發揮快速抗抑郁作用。


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