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Scientific Reports:Ahr-RORγt軸障礙并不會導致抑郁焦慮及自閉樣行為

抑郁癥中炎癥和微生物組可以通過多種方式相互作用,而**系統芳烴受體(Ahr)的微生物組反應調節因子在這一途徑中發揮關鍵作用。Ahr激活誘導轉錄因子活性,可以調節腸道的炎癥環境,已被證明可以調節T輔助細胞17(T17)和T調節細胞(Treg)的功能,以響應微生物代謝物。


有研究表明RORγt+T17s產生的IL-17介導抑郁和焦慮樣行為,而將T17細胞轉移到小鼠中可以誘導抑郁樣行為,此外,使用IL-17A阻斷抗體也被發現可以減少小鼠的習得性無助行為。然而,IL-17在MDD中的作用的證據仍存在爭議,一些報告聲稱炎癥細胞因子與抑郁之間存在正相關,而另一些報告稱MDD患者與對照組之間的IL-17水平沒有差異。這些相關結果表明Ahr和增加的炎癥性T17細胞在抑郁癥中的機制和作用需要進一步研究。


在此背景下,2022年5月21日弗吉尼亞州大學AlbanGaultier團隊于Scientific Reports發表了題為Stress-induced despair behavior develops independently of theAhr-RORγt axis in CD4+cells的研究型文章,發現在CD4+細胞中,應激誘導的絕望行為與Ahr-RORγt軸無關。


考慮到T細胞及其細胞因子在抑郁癥中的作用,為了確定T細胞特異性Ahr對微生物組的感知是否會導致與應激相關的**和行為變化,該團隊培育了Cd4-Cre-Ahrfox//fox(AhrKO)小鼠。強迫游泳、懸尾和巢破壞試驗中未觀察到差異。這些結果表明,在T細胞中缺乏Ahr的小鼠并不表現出抑郁或焦慮樣行為。



為了測試T細胞Ahr在應激反應中的作用,課題組將AhrKO鼠或年齡匹配的對照組進行了3周的UCS。與對照組相比,AhrKO鼠在強迫游泳和懸尾試驗中的不動時間沒有改變,巢破壞后的重量、高架迷宮中開放臂停留時間、曠場中心停留時間也無差異。接下來課題組使用了一種無監督的機器學習方法,使用DeepLabCut來分析這兩種基因型的行為。


KullbackLeibler Divergence數據顯示AhrKO與對照組中表現出組內比組間更多的差異,表明個體小鼠對行為的影響比基因型更強;DeepLabCut生成的PCA點圖同樣顯示組間行為特點有很大的相似性。此外,AhrKO小鼠和對照組均顯示出GALTCD4+RORγt+T17細胞數量的增加,此現象受到應激反應的顯著影響。這些數據表明,在應激反應中觀察到的T17細胞的增加和微生物組的變化與CD4+細胞中的Ahr激活機制沒有聯系。


為了探討T17細胞在焦慮和抑郁樣行為中的作用,課題組培育了Cd4CreRorcfox/fox(RorcKO)小鼠。qPCR結果顯示Il17和Rorcor水平下降,ELISA定量檢測結果顯示IL-17分泌水平下降。而在大理石掩埋、糖水偏愛、強迫游泳、懸尾、社交、巢破壞、新物體識別、高架迷宮和曠場測試中,兩組小鼠并無差異。與上一環節結果一致,個體小鼠對行為的影響比基因型更強;DeepLabCut生成的PCA點圖顯示組間行為特點有很大的相似性。這些結果表明,雄性小鼠在發育過程中缺乏Rorc并不會產生自閉、抑郁或焦慮樣行為。


由于雌性抑郁發病率高于雄性,因此課題組使用磁性小鼠重復了上述實驗,結果表明雌性Rorc KO小鼠和對照組之間也沒有觀察到逃避行為、快感缺乏或焦慮樣行為的差異。而在3周的UCRS造模后,Rorc KO小鼠巢破壞后的重量以及停留在開放臂中的時間顯著減少,但是Kullback–Leibler Divergence 點圖和DeepLabCut生成的PCA點圖顯示兩組鼠行為學特點并沒有差異。因此,T細胞中的RorcKO在UCRS前或UCRS前對雌性小鼠的焦慮和抑郁樣行為沒有顯著影響。


綜上,本文通過對特異性敲除Ahr和Rorc的雌性和雄性鼠進行完整的行為學測試及其后續分析,證明了Ahr-RORγt軸障礙并不會導致抑郁焦慮及自閉樣行為。


文章來源:https://www.nature.com/articles/s41598-022-12464-2.pdf





滬公網安備 31011202007432號

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