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Adv︱廈門大學張杰和冷歷歌團隊闡明Menin蛋白在Ketamine抗抑郁中的重要作用

2023124日廈門大學醫學院神經科學研究所張杰教授和冷歷歌教授研究團隊在Advanced Science雜志發表了“Menin Reduces Parvalbumin Expression and is Required for the Anti-Depressant Function of Ketamine”,揭示了Menin減少小白蛋白的表達,是Ketamine抑郁作用所必需的。


1型多發性Endocrine瘤(基因:Men1,G503D)突變與抑郁癥的高風險相關,Menin-G503D小鼠模型表現出遺傳性抑郁樣表型,并增加了大腦中PV的表達。本研究生成并篩選了一系列神經元特異性的Men1缺失小鼠,發現PV神經元間的Men1缺失小鼠表現出增加的皮質PV水平和抑郁樣行為?;謴?/span>Menin、下調PV表達均可改善小鼠的抑郁樣表型。本研究進一步發現,Ketamine通過抑制PKA活性來穩定Menin,從而介導Ketamine的抗抑郁功能。這些結果表明,Menin在抑郁癥中起著關鍵作用,并證明了MeninKetamine抗抑郁功能的關鍵。

之前發現,MEN1 SNP rs375804228的攜帶者有更高的MDD發病風險,而MEN1SNP是否能導致MDD尚不清楚。作者通過CRISPR/Cas介導的基因組建立了一個在Men1位點存在點突變的小鼠模型Men1-G503D鼠)。G503D與對照組小鼠的腦Menin的表達無顯著性差異。然后,作者采用懸尾試驗、強迫游泳試驗和糖偏好試驗來評估Men1-G503D小鼠潛在的抑郁樣行為,G503D小鼠在所有三種行為測試中都表現出抑郁樣表型。在轉棒試驗、礦場試驗、高架十字迷宮、T/Y迷宮和Morris水迷宮試驗中,G503D與對照小鼠無顯著差異。這些數據表明,Men1-G503D小鼠特異性地表現出類似抑郁的行為。作者測量了Men1-KO神經元中PV的表達,發現在沒有Menin的情況下,mRNA和蛋白水平均增加,過表達MEN1的原代神經元中PV的表達降低。電生理記錄結果表明G503D神經元和Men1?/?神經元與對照組之間的mEPSC振幅無變化,但在G503D神經元中,mEPSC的頻率均降低。與對照組相比,G503D神經元和Men1?/?神經元的mIPSC頻率都增加。這些結果表明,Menin突變或PV表達缺失導致中間神經元功能障礙,這可能是抑郁癥的發病機制之一。

然后,作者運用一系列Men1條件敲除小鼠研究Menin在中間神經元中特別是在PV神經元中的功能。通過Menin染色,證實了在VcKD、PcKOScKO小鼠中,Menin下調或缺失的有效性。發現與對照組相比,VcKDPcKO小鼠皮質的PV immunity染色強度均增加。此外,在Men1-PcKO皮層中,PV+神經元的神經突長度和初級神經突的數量也增加。在PcKO小鼠的大腦中,不同類型的神經元中PV的表達都增加。為了確定神經元間Menin缺陷小鼠的形態學和生化變化的功能相關性,對Men1-PcKO、VcKDScKO小鼠進行了認知和情緒行為測試。在懸尾試驗中,PcKO、FSTVcKD小鼠均表現出顯著的抑郁樣行為。PcKO小鼠在高架十字迷宮和Morris水迷宮測試中表現正常,而在社互動測試中表現受損,與對照組相比,PcKO小鼠皮質和海馬中神經炎癥因子沒有顯著增加。作者將Cre重組酶依賴的PV-AAV注射到PV cre小鼠的mPFC中,在PV中間神經元中特異表達。隨后在注射后30天進行行為測試。一系列行為試驗表明小鼠出現的抑郁樣表型。這些結果表明,PV中間神經元中,Menin下調或PV中間神經元中過表達PV的小鼠表現出抑郁樣表型。

為了探討MeninPV表達的調控機制,作者對野生型和Menin缺失的PV神經元進行了轉錄組分析。PV中間神經元中被Men1下調的基因高度聚集在GABA相關通路中。由于Menin是一個表觀遺傳和轉錄輔助因子,作者將3114DEGs與小鼠翻譯數據庫進行了比較,發現了169個重疊基因。GO分析顯示,這些基因在組蛋白修飾中高度富集,特別是組蛋白H3-K27甲基化。Menin缺陷小鼠皮質中的H3K27me3水平顯著降低。作者的數據表明,Meninpvalb啟動子區域結合,從而促進了pvalb轉錄的染色質重構。

Ketamine在亞麻醉劑量下可產生抗抑郁作用,接下來作者探究Ketamine是否可以緩解Menin缺乏引起的抑郁行為。在LPS誘導的抑郁小鼠模型中,Ketamine有效緩解了抑郁表型并降低了PV表達。然而,Ketamine未能改善Men1-PcKO小鼠的抑郁行為,并且PV表達保持不變。PVMenin的雙重immunity染色顯示LPS誘導的抑郁小鼠大腦中Menin表達減少,而Ketamine給藥恢復了Menin表達。相反,氟西?。ㄟx擇性血清素再攝取抑制劑,SSRI)可減輕 Men1-PcKO小鼠的抑郁行為。這些結果表明,Menin的存在是Ketamine抗抑郁作用所必需的。

綜上,研究通過幾個Menin突變和神經元條件敲除小鼠模型,證實了Menin抑郁癥的發病中的重要作用,Ketamine通過Menin發揮抗抑郁作用。

文章來源

http://doi.org/10.1002/advs.202305659

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