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Nat Commun丨海南大學周非凡團隊揭示腦膜lymph管的非侵入性調節改善AD相關認知病理

腦膜lymph管(mLVs)是wipe out顱內腦脊液(CSF)和組織液(ISF)至顱外頸深lymph結(dCLNs)的主要通路。腦膜lymph管已被證明參與了淀粉樣蛋白的wipe out,被認為是阿爾茨海默病的一個潛在的treatment靶點。

基于此,2024年2月16日海南大學生物醫學工程學院周非凡研究團隊在Nature communications雜志發表了“Non-invasive modulation of meningeal lymphatics ameliorates ageing and Alzheimer’s disease-associated pathology and cognition in mice”揭示了對腦膜lymph管的非侵入性調節可改善小鼠的衰老和與阿爾茨海默病相關的病理和認知能力。


本研究基于mLVs的淺表空間分布,采用近紅外光調節lymph引流,顯著改善老年和AD小鼠的認知能力,通過減少Aβ沉積、神經炎癥和神經元損傷,減輕AD相關的病理。此外,透射電子顯微鏡成像和RNA測序數據表明,通過光調節可以改善腦膜lymph管內皮細胞的線粒體代謝和細胞連接。這些研究共同表明,近紅外光treatment可以通過恢復mLEC功能來增強mLVs的wipe out能力,從而改善認知功能。綜上所述,光增強lymph引流可促進衰老和AD小鼠模型的病理緩解和認知增強,這為神經退行性病疾提供了一種潛在的改善策略。

為了探究光可以調節腦膜lymph管的假設,作者對年老的C57BL/6J小鼠進行了為期4周808 nm的無創經顱光treatment。小鼠被麻醉,剃光頭皮,然后用808 nm光或室內照明經顱照明10 min。treatment后,評價mLVss的引流功能和形態變化,以及小鼠的活動能力和認知功能。首先,通過腦脊液示蹤劑OVA-A647的熒光強度檢測來評估腦膜lymph系統的引流能力。光處理后,老年小鼠的腦血流量無顯著差異,老年小鼠腦膜lymph管面積損失恢復正常。結果表明,光照能改善老年小鼠mLVss的引流和分布,20 mW/cm2的光照具有更穩定、更有效的效果。為了評估小鼠的活動能力和認知功能,作者對光處理小鼠進行了礦場、新物體定位、新物體識別和Y迷宮試驗。結果顯示,各組間的總距離、平均速度、停留在中心的時間均無顯著差異,說明光線不影響老年小鼠的活動能力或增加焦慮樣行為。接受光照treatment的老年小鼠在新的位置或熟悉的新物體的時間明顯更多,與年輕小鼠的表現相似。相反,未經處理的老年小鼠更喜歡熟悉的物體。同時,老年小鼠表現出明顯更高的辨別指數。在Y迷宮測試中,老年小鼠的探索比年輕小鼠少,表現出記憶缺陷。然而,在光照treatment后,老年小鼠顯著增加了花在新臂上的時間。以上結果表明,光對mLVss可以提高老年小鼠的識別和空間記憶。因此,mLVss靶向光療可以有效恢復mLVss的分布和引流功能,改善小鼠的認知能力。

同樣,作者通過immunity染色驗證了光處理的AD小鼠的lymph引流能力。OVA-ICG或OVA-A647流出頸部lymph結或周圍mLVs腦膜在光處理5xFAD小鼠高于未處理5xFAD小鼠,光照處理后AD小鼠的腦血流無明顯變化。為了研究lymph管液運輸的改善是否與mLVs的結構變化有關,通過LYVE-1immunity熒光染色來評估腦膜中的lymph管擴張。結果表明,在5xFAD小鼠中,LYVE-1+血管的覆蓋率并沒有減少,盡管已經觀察到lymph引流受損。然而,在光照treatment后,AD小鼠腦膜中LYVE-1+血管直徑增加。因此,光誘導了5xFAD小鼠中mLVs的結構擴張,而不是分布的變化。隨后,在APP/PS1小鼠中,觀察到mLVs的引流損傷和結構退變,顯示腦膜lymph功能和分布的變性。因此,光可以改善5xFADAPP/PS1小鼠的mLVs的引流能力和功能擴張。

為了探究光對認知功能和AD相關病理的有益影響是否依賴于mLVs引流的增加,作者對老年小鼠和5xFAD小鼠進行了mLVs損毀。然后,對mLVs損毀的老年小鼠和5xFAD小鼠進行光處理4周,隨后通過行為測試評估小鼠的運動能力、焦慮、學習和記憶。在曠場測試中,光對總距離、平均速度或中心時間沒有影響,表明活動能力或焦慮樣行為沒有改變。光處理改善了老年小鼠和AD小鼠的學習記憶功能,而對mLVs損毀小鼠沒有影響。這些結果表明,treatment對老年和AD小鼠認知改善的有益影響,mLVs損毀后取消,表明mLVs在光treatment的認知增強中發揮重要作用。為了進一步探究取消光處理是否有利于mLVs損毀的老年和AD小鼠是由于mLVs不能進行功能調節,作者評估了引流動力學和mLVs形態。結果表明,腦膜lymph和lymph系統構建了腦脊液的流動,光促進的腦膜lymph引流可能會以某種方式影響整個腦脊液循環系統以wipe out大分子。此外,在接受mLVs損毀的老年小鼠中觀察到LYVE-1+血管面積的嚴重損失,并且在光照treatment下mLVs沒有變化。同樣,mLVs損毀的AD小鼠中,光對改善HPC中小膠質細胞激活和淀粉樣蛋白負荷的有益結果也消失。

 

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