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Neuron丨蘇黎世大學團隊揭示軟腦膜側支調節缺血性腦卒中的再灌注

2024226日蘇黎世大學Susanne Wegener團隊在Neuron發表 “Leptomeningeal collaterals regulate reperfusion in ischemic stroke and rescue the brain from futile recanalization”,揭示了軟腦膜側支調節缺血性腦卒中的再灌注挽救腦中風。


缺血性中風是由大腦供血動脈突然阻塞引起的,每年導致數百萬人殘疾和死亡。目前的缺血性中風療治旨在通過靜脈溶栓、機械血栓清CLEAN術或兩者相結合來恢復血流。然而,盡管閉塞血管及時且成功地再通,但許多患者的臨床改善不足。軟腦膜側支(LMCS)是專門的腦表面小動脈,將主要的大腦動脈區域相互連接。缺血性中風后的良好結果與高側枝數量和功能高度相關。作者將激光散斑成像和雙光子顯微鏡應用于卒中小鼠模型,以顯示LMCs維持大腦自動調節,在LMCs較差的小鼠中,遠端動脈節段塌陷和有害的充血會導致再通后的出血和死亡。LMCs是調節再灌注和防止卒中后無效再通的關鍵成分。未來的療治干預應以增強側支功能為目標,LMCS調節中風后的再灌注,LMCS 較差的小鼠會出現快速、不受控制的過度灌注。在中風患者中,他們發現了類似的有害再灌注,側枝功能應該成為新型卒中療治的目標。


圖一 Balb-C、C57BL/6Rabep2-/-小鼠的LMCs、梗死體積和感覺運動功能的定量

作者首先檢測了C57BL/6、Rabep2-/-Balb-C小鼠對比不同程度的LMCs的動脈網絡。LMCsC57BL/6中標記為豐富,在Rabep2/,中標記為,在Balb-C動物中標記為。然后測試了豐富的LMCs是否能保持卒中患者的組織完整性和神經功能。接受rt-PA的小鼠在中風誘導后7天進行監測,7天的梗死體積在Balb-C小鼠中Zui大,在Rabep2-/-小鼠中處于中間水平,在C57BL/6小鼠中Zui小,其中強大的側支循環限制了梗死面積。通過綜合神經系統評分評估的C57BL/6小鼠的感覺運動功能更好,這些小鼠有豐富的LMCs。


為了研究LMCs對中風和再灌注的作用,作者在C57BL/6小鼠的MCA-ACA交界區進行了體內雙光子成像。卒中后,LMCs立即擴張,側支血流從ACA招募到MCA區域。在MCA再通后,側支直徑和血流恢復到基線值,表明LMCs對向閉塞區域的血流的作用。在Rabep2/小鼠的LMCs中,雙光子成像證實了類似的中風誘導的擴張和流量增加,再通后恢復正常。因此,LMCs在中風期間被招募,增加了向受影響區域的流量。


圖三 LMCs影響再灌注過程中血流恢復的動態變化

記錄了再灌注期間LMCS的募集后,作者接下來探討了LMCS招募對溶栓過程中缺血區域血流恢復的影響。在MCA閉塞后,顯示遠端MCA區域的灌注顯著下降至基線的20%-30%。誘發中風后進行假溶栓療治120分鐘內皮質灌注保持較低水平。在Balb-CRabep2/小鼠中,rt-PA注射后出現明顯的再灌注。在具有豐富絡脈并且不考慮rt-PA給藥的C57BL/6小鼠中,腦血流恢復得慢,僅為基線的50%。




圖四 腦卒中患者血栓切除后的快速再灌注

Zui后,作者探討了在不同程度LMCs的小鼠中觀察到的再灌注模式及其與卒中療治結果的相關性是否與卒中患者相關。卒中療治后再灌注的唯1直接評估是大血管閉塞卒中患者介入后立即進行DSA。療治96例缺血性卒中患者中,納入了33例成功MCA遠端M1M2閉塞患者的數據。將患者分為早期靜脈充盈和無早期靜脈充盈,接近嚙齒動物中風模型中觀察到的快速和緩慢再灌注模式。與沒有早期靜脈充盈的患者相比,早期靜脈充盈患者側支評分顯著降低。此外,僅在早期靜脈充盈的患者中檢測到梗死區出血性轉化,這表明梗塞區域脈管系統的結構完整性降低。早期靜脈充盈與出血性轉化有很強的相關性。

作者的發現對中風的療治有重要的意義,LMCs對于防止再通引起的再灌注損傷至關重要。由于缺乏代償性缺血內灌注,LMCs較差的患者更容易遭受嚴重的中風。證明了LMCs較差的患者尤其有快速再灌注的風險腦卒中療治后出現嚴重的組織損傷和出血性梗死轉化,這在腦卒中試驗中應予以考慮。除了可能作為中風療治結果的生物標志物外,LMCs還可能成為中風療治的靶點。除了通過輔助保護療治促進LMCS功能,另一種潛在的方法可能是減緩快速再灌注,從而減少組織損傷,改善腦卒中患者的預后。


文章來源:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.031


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